魔法骨髓移植——科學(xué)畫(huà)報2000年第一期
舊文新發(fā)，遺憾的是沒(méi)有那些美麗的照片。
十幾年過(guò)去了，文章中的HLA-A、b、DRT3對6位的配型仍然是主要的配型位置，同胞移植這6位即可。但是，中華骨髓庫已經(jīng)進(jìn)行了Cw和DQ配型，是10個(gè)位置，而且是高分辨率的配型技術(shù)，更加正確。另外，父母和孩子等親屬之間的單倍移植也越來(lái)越成熟，成為重要的選擇之一。當時(shí)，中國大陸骨髓庫的自愿者不足1萬(wàn)人，現在超過(guò)120萬(wàn)人，加上臺灣的30萬(wàn)人以上，大部分患者都部分患者尋找造血干細胞的供給體，為許多患者的生命救濟提供了有力的保障。目前，從骨髓庫尋找供應體進(jìn)行的非血緣關(guān)系異基因移植的療效與同胞合作移植的療效非常接近。十年彈指揮之間，我們的進(jìn)步是巨大的。作為國內最早開(kāi)展非血緣造血干細胞移植的機構之一，目睹了這一激動(dòng)人心的進(jìn)步。上海長(cháng)海醫院血液內科王健民
神奇骨髓移植
第二軍醫大學(xué)附屬長(cháng)海醫院血液內科人民解放軍全軍血液病專(zhuān)業(yè)中心王健民
1999年3月初，上?！缎旅裢韴蟆钒l(fā)表了臺灣慈善基金會(huì )慈善骨髓捐贈中心主任、國際著(zhù)名血液免疫學(xué)家李政道博士專(zhuān)業(yè)來(lái)到上海，護送11100毫升新鮮骨髓患慢性粒白血病的季節，骨是臺中某小學(xué)的40歲女教師自愿捐贈的HA小季住在第二軍醫大學(xué)長(cháng)海醫院血液內科高度清潔的層流病房，他已經(jīng)接受了超大劑量的化療和全身放射治療，希望能夠順利到達救命的骨髓。
骨髓移植是怎樣回事
近年來(lái)，由于媒體的大力宣傳，人們熟悉骨髓移植和骨髓庫兩個(gè)名詞，但對這兩個(gè)名詞的真正意義不大。
骨髓移植是1950年代發(fā)展起來(lái)的醫療技術(shù)。骨髓移植是指把骨髓細胞從一個(gè)人體內移植（一般是通過(guò)靜脈輸入）到另一個(gè)人體內。確切地說(shuō)，“骨髓移植”應該叫做“造血干細胞移植”。造血干細胞是人體所有血細胞的種子，血液中的紅細胞、白細胞(包括粒細胞、單核細胞、淋巴細胞)、血小板等多次分化發(fā)育。造血干細胞有自我復印(即產(chǎn)生新的造血干細胞)，自我補充。造血干細胞移植的過(guò)程一般是患者首先進(jìn)行大量的量化療法和放射治療，主要目的是最大限度地殺死患者體內的白血病細胞，二是全面破壞患者體內的正常造血功能和免疫功能，使免疫細胞不能攻擊移植的異體細胞，為新移植的細胞提供生存空間。然后將正常人的造血干細胞輸入患者體內，使患者恢復造血功能和免疫功能，達到治病的目的。
造血干細胞通常存在于人體扁骨、不規則骨和長(cháng)骨兩端的紅骨髓中，只有極少數在血液中旅行，醫生只能通過(guò)提取骨髓的道路獲得造血干細胞，因此這種方法也被稱(chēng)為骨髓移植。近十年來(lái)，隨著(zhù)科技的進(jìn)步，現在有辦法將骨髓中的造血干細胞大量釋放到血液中，這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為動(dòng)員。然后通過(guò)血細胞分離機獲得大量的造血干細胞進(jìn)行移植，這種方法被稱(chēng)為外周造血干細胞移植。也就是說(shuō)，現在捐骨髓已經(jīng)不再是抽骨髓，而是獻血。
到1970年代，骨髓移植技術(shù)逐漸成熟，許多白血病、惡性腫瘤和血液病患者接受救治，約50%~70%的急性和慢性白血病患者可以長(cháng)期生存。為發(fā)展該技術(shù)作出重要貢獻的美國醫學(xué)家托馬斯(E.D.Thomas)獲得了1990年度的諾爾醫學(xué)獎。
骨髓移植首先要進(jìn)行HLA配型
在小季節進(jìn)行骨髓移植治療，首先要尋找與HLA完全相符的骨髓供應體，提供正常的造血干細胞。
輸血需要配ABO血型，造血干細胞移植需要先進(jìn)行HLA配型。HLA是“人類(lèi)白細胞抗原”的英文縮寫(xiě)，它是人體細胞表面的“主要組織相容性復合物”，是不同個(gè)體的免疫細胞相互識別的標記，有非常重要的生物學(xué)功能。在移植方面，主要進(jìn)行HLA-A、HLA-B和HLA-DR三對位點(diǎn)的配型，只有兩個(gè)個(gè)體的HLA配型完全相同，才能進(jìn)行造血干細胞移植，否則可能會(huì )發(fā)生兩種情況，一是病人體內的免疫細胞把植入的供體細胞當作“異物”或“入侵者”進(jìn)行攻擊，稱(chēng)為“移植排斥反應”，其結果是移植失敗，“種子”不能在病人體內植活。另一種可能是供體的造血細胞在病人體內植活，產(chǎn)生大量的免疫活性細胞，這些細胞“反客為主”，把病人的組織和細胞當作“異物”和“入侵者”攻擊，最容易受攻擊的組織和器官是皮膚、肝臟和腸道，發(fā)生皮疹、黃疸、轉氨酶升高和腹瀉不止甚至血便，稱(chēng)為移植物抗宿主?。℅VHD），嚴重者可致命。HLA由遺傳決定。人類(lèi)有23對染色體，來(lái)自父母各23條，HLA位于第6對染色體的短臂。理論上，同胞兄弟姐妹中1/4的機會(huì )HLA配型完全一致的孩子和父母之間只有一半的HLA抗原是一樣的，醫學(xué)上被稱(chēng)為半配型，通常不能相互移植。所以骨髓移植最初主要在同胞兄弟姐妹之間進(jìn)行。
小季是獨生子女，沒(méi)有同胞兄弟姐妹可以選擇，怎么辦？這取決于社會(huì )骨髓庫。
社會(huì )骨髓庫的重要意義
親屬中沒(méi)有HLA合作供應體怎么辦？答案是去社會(huì )尋找沒(méi)有血緣關(guān)系的HLA合并供應商。但是，由于HLA抗原的高度多態(tài)性，每個(gè)HLA的位置都有數十個(gè)或數百個(gè)不同的特異性，排列組合的結果，在沒(méi)有血緣關(guān)系的人中很難找到HLA完全相同的供給體，其概率為1/1000~1/10000。因此，必須建立有數萬(wàn)乃至數十萬(wàn)、數百萬(wàn)自愿者供體的骨髓庫，才有實(shí)際意義。目前，發(fā)達國家建立了500萬(wàn)人的社會(huì )骨髓庫，擁有世界性的網(wǎng)絡(luò )，70%需要移植的患者可以得到捐贈造血干細胞來(lái)拯救生命。但是，不同的民族、不同的人種、HLA的差異很大，中國人的骨髓移植依賴(lài)于建立中國人自己的骨髓庫。
鑒于我國國情，在年輕患者的同胞中尋找HLA合并供應商的可能性越來(lái)越小，建立社會(huì )骨髓庫，在沒(méi)有血緣關(guān)系的人中尋找合適的供應商是當務(wù)之急。許多臨床實(shí)踐證明，捐贈骨髓(通常不到正常人造血干細胞的1%)不影響健康。如前所說(shuō)，造血干細胞具有自我復制功能，捐贈骨髓后人體將在短時(shí)間內恢復原有的造血細胞數量。此外，由于技術(shù)的進(jìn)步，現在通過(guò)造血干細胞的動(dòng)員技術(shù)，可以收集約50~200毫升的外周血分離，獲得足夠數量的造血干細胞，即外周血干細胞移植。
所謂的骨髓庫，不是保存大量的骨髓，而是抽取自愿者的幾毫升血用于HLA定型，將資料儲存在計算機上?；颊咝枰w時(shí)，將其HLA資料通過(guò)計算機搜索配對，由配方捐贈骨髓或外周血液移植。所以，確切地說(shuō)，“骨髓庫”應稱(chēng)為“骨髓捐贈者資料庫”。
我國社會(huì )骨髓庫工作起步較晚，1992年由中國紅十字會(huì )率先設立中華骨髓庫，在北京、上海、浙江、遼寧、福建、陜西等地設立分公司，但運營(yíng)不理想。目前，上海市紅十字會(huì )設立的中華上海骨髓庫運行最好，經(jīng)過(guò)各方面的努力，已有8000多名自愿者，1996年為白血病患者找到HLA合并供應體，在上海成功進(jìn)行了中國第一例無(wú)血緣關(guān)系外周血干細胞移植，患者至今生存良好。
為了尋找配型相符的捐贈者，小季和父母一起做了HLA配型，去上海紅十字會(huì )申請配對。遺憾的是，由于我國社會(huì )骨髓庫規模過(guò)小，骨髓庫沒(méi)有與HLA相符的自愿者。因此，白血病患者們希望很多有愛(ài)心的18~45歲的市民參加中華骨髓庫，提高配型成功率，拯救生命。
目前，最大的中國社會(huì )骨髓庫在臺灣，由慈濟慈善基金會(huì )骨髓捐贈中心管理。經(jīng)與該機構聯(lián)系，終于在臺灣同胞中找到了與他HLA完全相合的供體，這可是在幾萬(wàn)人中才有的一對，可見(jiàn)兩岸人民的親情血濃于水！
經(jīng)過(guò)個(gè)方面的努力，小季順利地恢復了正常的造血功能，如今小季移植后已經(jīng)半年了，血象和骨髓象完全正常，也沒(méi)有找到慢粒白血病的標志染色體――費城染色體。日前他來(lái)門(mén)診隨訪(fǎng)，只見(jiàn)他滿(mǎn)面紅光，又恢復了往日的瀟灑和自信。
HLA不完全符合親屬之間的造血干細胞移植
鄭的情況與季節不同。他是一名14歲的中學(xué)生，患有急性淋巴細胞白血病，接受化療一年多后復發(fā)，接受治療緩和。通常，第二次緩和的持續時(shí)間比第一次短，也就是說(shuō)，沒(méi)有有有效的治療就會(huì )復發(fā)。經(jīng)醫生介紹，父母決定為他做造血干細胞移植。他也是獨生子女，醫生先讓他和父母一起做HLA配型。他比季節幸運，他母親的HLA與他大部分合作，只有一個(gè)位置不同(5/6位置相同)，這種情況很少見(jiàn)。其理由是父母的HLA位置正好相同。HLA不全相合移植要比完全相合移植的風(fēng)險大，主要是發(fā)生嚴重移植物抗宿主病的發(fā)生率較高。經(jīng)過(guò)精心準備，醫生們從小鄭母親的血管中抽取了200毫升富含造血干細胞的血液，徐徐滴入小鄭的血管，終于成功地挽救了他的生命。
HLA位置5/6相同的個(gè)體可以相互移植，4/6、3/6相同(HLA半相符)可以嗎？父母和孩子一定是半合適的，如果能移植的話(huà)，理論上大部分患者都可以以父母和孩子為供體移植。關(guān)于這一點(diǎn)，科學(xué)家和醫務(wù)人員進(jìn)行了很多研究，現在看到了曙光。HLA不完全相符的骨髓不能移植是因為其中含有大量的t淋巴細胞，t淋巴細胞是免疫攻擊的主要細胞。如果能夠去除骨髓移植物中的T淋巴細胞，或者能夠獲得純造血干細胞，那么就會(huì )大大降低出現移植反彈或者植物抗宿主病的機會(huì )。眾所周知，造血干細胞在顯微鏡下無(wú)法識別。但大部分造血干細胞的表面都有一種叫做CD34的抗原，換句話(huà)說(shuō)，CD34陽(yáng)性的細胞中含有大量的造血干細胞，用特異性抗體與CD34抗原結合，再經(jīng)過(guò)特殊的技術(shù)將造血干細胞分離出來(lái)，用這種細胞移植，有可能使父母和子女的骨髓相互移植，包括長(cháng)海醫院在內的國內多家醫院，已經(jīng)有了這一設備和技術(shù)，但這方面還有不少問(wèn)題需要解決，目前只試用于少數經(jīng)過(guò)特別挑選的病人。
自體造血干細胞移植
與小季和小鄭相比，小顧就沒(méi)有那么幸運了。小顧15歲，也是一個(gè)急性淋巴細胞白血病患者。他在化療得到緩解后，經(jīng)過(guò)HLA模型，從上海骨髓庫找不到合適的供應體，也找不到與臺灣骨髓庫相同的人。急性淋巴細胞白血病非常容易復發(fā)，醫生咨詢(xún)他的父母后，決定為他進(jìn)行自體外周血干細胞移植。
自體造血干細胞移植可用于無(wú)適當供應體的白血病患者，也可用于惡性淋巴瘤、某些實(shí)體腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤、系統性紅斑狼瘡等嚴重自身免疫性疾病。以急性白血病為例，治療完全緩解后，通過(guò)化學(xué)療法將正常的造血干細胞動(dòng)員到外周的血液中，采用自己的造血干細胞，凍結，對患者進(jìn)行大量的化學(xué)療法和放射治療，殺死體內的惡性細胞，回收采集的自己的細胞，重建血液和免疫功能，達到治療目的。白血病緩解期骨髓或外周血中惡性細胞極少，可視為正常細胞，但一般復發(fā)率高于異體移植。但是，人們正在研究去除骨髓移植物中殘留的惡性腫瘤細胞的特殊凈化方法。這種方法有望進(jìn)一步提高自我移植的療效。上述CD34陽(yáng)性細胞分選也可用于此目的。
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除了上述各種移植方法，還有臍帶血造血干細胞移植等技術(shù)，這里不一一敘述?？偩褪钦f(shuō)，造血干細胞移植已經(jīng)是一種成熟的臨床治療方法，目前世界上每年接受各種造血干細胞移植治療的患者在5萬(wàn)例以上。
科學(xué)畫(huà)報2000年第一期
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