1983年美國孤兒藥法案實(shí)施，2000年歐洲啟動(dòng)孤兒藥激勵政策，自此孤兒藥開(kāi)發(fā)駛入快車(chē)道，全球孤兒藥市場(chǎng)在快速擴增。2008-2017年間，年平均增長(cháng)率為7.1%；而據最新預測，2017-2022年間，孤兒藥銷(xiāo)售額年平均增長(cháng)率將高達11.1%，這是同期處方藥銷(xiāo)售額平均增長(cháng)率(5.3%)的2倍多。孤兒藥2008年全球銷(xiāo)售額為600億美元，占全部處方藥銷(xiāo)售額的10.1%，據預測2022年這一數字將達到2090億美元，占全部處方藥銷(xiāo)售額的比例將提高至21.4%。

近年來(lái)，我國也出臺了一些列鼓勵孤兒藥開(kāi)發(fā)的政策法規文件。國務(wù)院、國家食藥監總局先后發(fā)布了罕見(jiàn)病用藥特殊審批、專(zhuān)門(mén)通道、優(yōu)先審評、加快上市等的規定和實(shí)施措施。

一邊是高速成長(cháng)的巨大市場(chǎng)，一邊是國內密集發(fā)布鼓勵罕用藥開(kāi)發(fā)的新政，由此可以預見(jiàn)，孤兒藥今后在中國會(huì )迎來(lái)一個(gè)快速發(fā)展時(shí)期。國內一些嗅覺(jué)靈敏的藥企已經(jīng)開(kāi)始嘗試孤兒藥開(kāi)發(fā)，但是大家普遍遇到的問(wèn)題是如何邁出“第一步”。過(guò)去，國內孤兒藥的開(kāi)發(fā)屬于空白領(lǐng)域，沒(méi)有可以借鑒的經(jīng)驗。但對于那些決心扎根孤兒藥的企業(yè)來(lái)說(shuō)，放眼國際也許是一個(gè)更好的選擇。下面，小編給大家介紹幾個(gè)孤兒藥開(kāi)發(fā)前沿的佼佼者。

1、夏爾(Shire)

夏爾(Shire)創(chuàng )立于1986年，起源于英國，現在總部在愛(ài)爾蘭。初創(chuàng )早期，公司主要做鈣片的研發(fā)，治療領(lǐng)域也只放在骨質(zhì)疏松上。公司運營(yíng)慢慢走上軌道后，公司開(kāi)始著(zhù)力研發(fā)神經(jīng)退行性疾病，這其中包括阿爾茲海默癥、腎衰竭等。

表1 夏爾在并購中崛起

從2005年至今，夏爾已經(jīng)進(jìn)行了二十多次的收購案。完成并購后的夏爾專(zhuān)注于血液疾病、免疫系統疾病、遺傳疾病、神經(jīng)系統疾病、胃腸道與內科疾病、腫瘤疾病以及眼科疾病等核心領(lǐng)域的治療，目前已有 40 多種產(chǎn)品在全球上市，還有近40個(gè)臨床產(chǎn)品項目正在推進(jìn)，其中超過(guò)半數已處于三期臨床或上市注冊階段，70%的臨床項目針對的是罕見(jiàn)病適應征。

圖1 夏爾在研產(chǎn)品管線(xiàn)階段分布

目前，夏爾在全球100 多個(gè)國家和地區擁有逾24,000名員工，憑借不斷擴大的全球影響力和一流的產(chǎn)品，幫助更多罕見(jiàn)病患者解決醫療需求。目前，夏爾已將3個(gè)產(chǎn)品帶入中國市場(chǎng)，包括中國目前唯一非血源性第三代全長(cháng)鏈基因重組凝血VIII因子、全球首個(gè)全密閉輸液系統軟袋白蛋白 Flexbumin ，以及新一代不含鈣的降磷藥物福斯利諾。

圖2 夏爾全球化布局

血友病領(lǐng)域作為夏爾的重要領(lǐng)域，一直保持穩健增長(cháng)，然而，因為基因泰克的Hemlibra獲批上市，這個(gè)重磅級治療血友病的藥品將會(huì )強力沖擊血友病市場(chǎng)，會(huì )給夏爾帶來(lái)不小的影響。而夏爾的另一主營(yíng)產(chǎn)品，治療潰瘍性結腸炎的Lialda，其仿制藥上市申請已被FDA批準。為了應對諸多挑戰，夏爾近期將業(yè)務(wù)部拆分為兩個(gè)部門(mén)，罕見(jiàn)疾病和神經(jīng)科學(xué)部門(mén)，獨立運營(yíng)，其中神經(jīng)科學(xué)部門(mén)建立在A(yíng)dderall之上，拓展加入Intuniv、Vyvanse、Mydayis等新產(chǎn)品。管理層也將2020年的收入目標，從原定的200億美元下調至170~180億美元。

2、亞力兄制藥(Alexion Pharmaceuticals)

亞力兄制藥(Alexion Pharmaceuticals)成立于1992 年，早期因為缺少投資，到了1995年，亞力兄制藥已瀕臨破產(chǎn)邊緣。一個(gè)獨特的單克隆抗體片段——Soliris的出現最終挽救了亞力兄，2007年Soliris獲FDA批準用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。該病導致嚴重貧血，尚無(wú)根治方法，約三分之一的患者在五年內死亡。臨床研究數據已經(jīng)表明，Soliris能大幅延長(cháng)PNH患者的預期壽命。此外，Soliris 獲批用于治療一種嚴重罕見(jiàn)性腎病——非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）。Soliris每年的銷(xiāo)售額高達數十億美元，成為亞力兄制藥的主要營(yíng)收來(lái)源。除Soliris以外，亞力兄制藥還有兩款上市藥物，分別是Strensiq®(asfotase alfa) 和KANUMA® (Sebelipase alfa)。

圖3 亞力兄制藥“三劍客”

Strensiq®(asfotase alfa)用于治療低磷酸酯酶癥（HPP），于2015年獲FDA批準。 HPP是一種遺傳性進(jìn)行性代謝疾病，患者身體的多個(gè)系統會(huì )受到嚴重影響，最終導致衰弱或危及生命的并發(fā)癥。這是一種極其罕見(jiàn)的疾病，在普通人群中每一百萬(wàn)人中才出現不到20名患者。HPP的特點(diǎn)是低堿性磷酸酶（ALP）活動(dòng)及缺陷性骨礦化，會(huì )導致骨骼畸形及其他骨骼異常，以及系統性并發(fā)癥如重度肌無(wú)力、痙攣、疼痛、導致早產(chǎn)兒死亡的呼吸衰竭。

KANUMA® (Sebelipase alfa)是一種高度創(chuàng )新性的酶替代療法（ERT），用于治療溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥（Lysosomal Acid Lipase deficiency，LAL-D）。LAL-D是一種遺傳性、進(jìn)展性的代謝性疾病，由基因突變引起，導致多種人體組織溶酶體中LAL酶活性降低或喪失，從而導致膽固醇酯和甘油三酯在肝臟、血管壁及其它組織內的長(cháng)期積聚，誘發(fā)器官損傷，乃至過(guò)早死亡。屬于罕見(jiàn)病，發(fā)病率低于1/50000。KANUMA® (Sebelipase alfa)在嬰兒LAL-D患者中顯示了明顯的生存期受益（67%，9名患者中有6名患者獲得受益），生存期超過(guò)12個(gè)月，相比之下，未治療的21名患者中這一數據為0。

表2 亞力兄制藥研發(fā)布局

3、健贊(Genzyme Corporation)

健贊于1981年成立，總部設在馬塞諸塞州的波士頓，是全球較早成立的前十大生物制藥公司，也是前二十大納斯達克上市公司?，F已成長(cháng)為年收入超過(guò)30億美元，全球超過(guò)8000名員工的多樣化企業(yè)。其產(chǎn)品主要集中于罕見(jiàn)遺傳病、腎病、骨關(guān)節炎、免疫系統疾病和診斷測試。健贊公司至今仍在不斷創(chuàng )新，繼續研究開(kāi)發(fā)基因遺傳、免疫系統疾病、心臟病和癌癥等病癥。

創(chuàng )業(yè)早期，健贊研究重點(diǎn)放在戈謝病藥物的開(kāi)發(fā)，1991年健贊第一個(gè)重磅產(chǎn)品——思而贊TM（cerezyme）成功上市，成為戈謝病治療的唯一有效藥物。Cerezyme為健贊帶來(lái)滾滾財源，新產(chǎn)品研發(fā)也進(jìn)入良性循環(huán)，也堅定了健贊的孤兒藥研發(fā)戰略，此后有多款新藥獲FDA孤兒藥認證，如治療法布雷病的fabrazyme，治療龐貝氏癥的myozyme。

目前，健贊公司已上市藥物多達18個(gè)，有力地支撐了其巨量銷(xiāo)售額。此外，健贊積極進(jìn)行研發(fā)布局，在研產(chǎn)品覆蓋免疫疾病、腫瘤和罕見(jiàn)病。在罕見(jiàn)病領(lǐng)域，健贊重點(diǎn)布局了血友病、法布雷等代謝類(lèi)疾病、帕金森等神經(jīng)系統疾病。如表3所示。

表3 健贊在罕見(jiàn)病領(lǐng)域的研發(fā)布局

4、百健(Biogen)

百健(Biogen)全稱(chēng)為Biogen Idec公司，由生物技術(shù)公司Biogen和制藥公司Idec在2003年11月合并而成，總部位于美國麻省。主要研發(fā)癌癥，精神病，皮膚病和風(fēng)濕病相關(guān)藥物。全球員工超過(guò)4000名。目前市值約222億美元。Biogen公司因在治療神經(jīng)退變性疾病方面的創(chuàng )新而聞名。2017年被評為全球最具創(chuàng )新性的制藥公司。作為開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售創(chuàng )新療法的全球領(lǐng)導者，Biogen Idec公司為腫瘤學(xué)、神經(jīng)學(xué)和免疫學(xué)樹(shù)立了護理新標準。

百健首席執行官George Scangos于2010年走馬上任，目前正領(lǐng)導公司向數個(gè)難以治療的神經(jīng)退行性疾病發(fā)起挑戰，如阿爾茨海默氏癥（AD）、ALS、脊髓型肌營(yíng)養不良。百健領(lǐng)先市場(chǎng)的產(chǎn)品是Biogen的Tecfidera®（富馬酸二甲酯），分析師預計年銷(xiāo)售峰值為30億美元，在多發(fā)性硬化癥藥物市場(chǎng)上占領(lǐng)主導地位。

未來(lái)，百健將不僅僅是一個(gè)多發(fā)性硬化癥（MS）公司，該公司目前正在進(jìn)行13種藥物的1期和2期試驗。在研藥物臨床試驗多集中在II期，距離上市還有一定的時(shí)間。目前，百健開(kāi)展3個(gè)III期臨床試驗，聚焦在阿爾茨海默、多發(fā)性硬化等疾病。如圖4所示。

圖4 百健臨床后期研發(fā)管線(xiàn)

5、 結 語(yǔ)

以上介紹這四家只是廣大孤兒藥企業(yè)中的“一瞥”，這一瞥我們看到了在并購中崛起的夏爾，靠著(zhù)“獨門(mén)絕技”打天下的亞力兄制藥，以及借研發(fā)稱(chēng)雄的健贊和百健。它們奉行不同的發(fā)展理念，有著(zhù)不同的發(fā)展路經(jīng)，但它們都成功地在各自的優(yōu)勢領(lǐng)域“開(kāi)疆拓土”，躋身當今孤兒藥市場(chǎng)前列。值得注意的是，它們大多成立于1980s~2000s時(shí)期，可謂“英雄年少”。他山之石可以攻玉，中國藥企完全有機會(huì )在孤兒藥領(lǐng)域趟出一片天地。