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2002年Blood報道，β地中海貧血點(diǎn)突變基因已超過(guò)200種。請看附件。
地中海貧血按受累氨基酸鏈分類(lèi)，主要有α地中海貧血(α鏈受累)和β地中海貧血(β鏈受累)。另外，根據一兩個(gè)基因缺分為輕型或重型地中海貧血，α地中海貧血多見(jiàn)黑人(黑人中至少有一個(gè)基因缺陷)，β地中海貧血多見(jiàn)地中海地區或東南亞。我國長(cháng)江以南各省報道，廣東、廣西、海南、四川、重慶等省區發(fā)病率高，北方罕見(jiàn)。如果夫同型地中海型貧血的原因者，每次懷孕，其孩子有1/4的機會(huì )正常，1/2的機會(huì )是原因者，另外1/4的機會(huì )是重型地中海型貧血患者，在遺傳咨詢(xún)和產(chǎn)前診斷方面是非常重要的疾病。中山大學(xué)附屬第三醫院血液內科劉加軍
海洋性貧血3種類(lèi)型:
(1)重型:出生數日貧血、肝脾腫大進(jìn)行性加重、黃疸、發(fā)育不良，其特殊表現為頭大、眼距擴大、鞍鼻、額突出、兩頰突出骨骼變化是由骨髓造血功能亢進(jìn)、骨髓勝利變寬、皮質(zhì)變薄引起的。少數患者在肋骨和脊椎之間發(fā)生胸腔腫塊，也可以看到膽石癥、下肢潰瘍。常見(jiàn)并發(fā)癥有急性心包炎、繼發(fā)性脾功能亢進(jìn)、繼發(fā)性血色病。
(2)中間型:從輕度到中度貧血，患者多數可以活到大人。
(3)輕量:輕度貧血或無(wú)癥狀，一般在調查家族史時(shí)發(fā)現。
病因和發(fā)病機制
本病是由于珠蛋白基因的缺失或點(diǎn)突變所致。組成珠蛋白的肽鏈有4種，即α、β、γ、δ鏈，分別由其相應的基因編碼，這些基因的缺失或點(diǎn)突變可造成各種肽鏈的合成障礙，致使血紅蛋白的組分改變。通常將地中海貧血分為α、β、△β和△4種，其中以β和α地中海貧血為常見(jiàn)。
1.β地中海貧血人類(lèi)β珠蛋白基因群位于11p15.5。β地中海貧血(簡(jiǎn)稱(chēng)β地貧)的發(fā)生主要是基因點(diǎn)突變，少數是基因缺失?；蛉笔Ш鸵恍c(diǎn)突變完全抑制了β鏈的生成，稱(chēng)為β0地貧；一些點(diǎn)突變抑制了β鏈的生成部分，稱(chēng)為β+地貧。
β地貧基因突變較多，目前已發(fā)現的突變點(diǎn)達100多種，國內已發(fā)現28種。其中常見(jiàn)的突變有6種:①β41-42(-TCTT)，約占45%②IV-IV-ii654(。C-ithon→Thond)，約占24%③β17-bond-a→Thond-14%左右④TATA盒-28-iiii(athonda)，約占9%⑤β71-72(+A)，約占2%⑥26(GG→A)，即HbE26，約占2%。
重型β地貧是β0或β+地貧的純合子或β0和β+地貧的雙重雜合子，由于β鏈的生成完全或幾乎完全受到抑制，因此含有β鏈的HbA合成減少或消失，多馀的α鏈與γ鏈結合成HbF(ba2HbF的氧氣結合力高，患者組織缺氧。過(guò)剩的α鏈沉積在幼紅細胞和紅細胞中，形成α鏈涵體附著(zhù)在紅細胞膜上使其僵硬，在骨髓內大多被破壞，造成無(wú)效造血。含有包含體的一部分紅細胞成熟釋放到外周血，但通過(guò)微循環(huán)容易破壞的包含體也影響紅細胞膜的透過(guò)性，紅細胞的壽命縮短。由于上述原因，兒童在臨床上患有慢性溶血性貧血。貧血和缺氧刺激紅細胞生成素的分泌量增加，骨髓增加造血，引起骨骼的變化。貧血增加腸道對鐵的吸收，加上治療過(guò)程中的反復輸血，鐵在組織中大量貯藏，引起鐵血黃素沉著(zhù)癥。
輕型地貧是β0或β+地貧的雜合子狀態(tài)，β鏈的合成只有輕度減少，病理生理變化極為輕微。中間型β地貧是一些β+地貧的雙雜合子和一些地貧的變異型純合子，或兩種不同變異型珠蛋白生成障礙性貧血的雙雜合子狀態(tài)，其病理生理變化介于重型和輕型之間。
2.α地中海貧血人類(lèi)α珠蛋白基因群位于16Pter-p13.3。每個(gè)染色體各有兩個(gè)α珠蛋基因，一對染色體共有四個(gè)α珠蛋白基因。大多數α地中海貧血(簡(jiǎn)稱(chēng)α地貧)是由α珠蛋白基因缺失引起的，少數是由基因點(diǎn)突變引起的。若僅是一條染色體上的一個(gè)α基因缺失或缺陷，則α鏈的合成部分受抑制，稱(chēng)為α+地貧；若每一條染色體上的2個(gè)α基因均缺失或缺陷，稱(chēng)為α0地貧。
重型α地貧是α0地貧的純合子狀態(tài)，其4個(gè)α珠蛋白基因缺失或缺陷，完全無(wú)α鏈生成，因此含α鏈的Hha、HbA2和HbF合成減少?；颊咴谔浩诎l(fā)生了大量伽馬鏈合成γ4。Hbbarts對氧氣的親合力極高，組織缺氧引起胎兒水腫綜合征。中間型和α地貧是α0和α+地貧的雜合子狀態(tài)，由于α珠蛋白基因缺失或缺陷，患者只能合成少量α鏈，其多馀β鏈合成HbH(β4)。HbH對氧的親合力高，血紅蛋白不穩定，容易在紅細胞內變性沉淀形成涵洞體，紅細胞膜僵硬，紅細胞壽命縮短。
輕型α地貧 是α+地貧純合子或α0地貧雜合子狀態(tài)，它僅有2個(gè)α珠蛋白基因缺失或缺陷，故有相當數量的α鏈合成，病理生理改變輕微。靜止型α地貧是α+地貧雜合子狀態(tài)，它僅有一個(gè)α基因缺失或缺陷，α鏈的合成略為減少，病理生理改變非常輕微。
臨床表現和實(shí)驗室檢查
(1)β地中海貧血
根據病情的重要性，分為以下3種。
1.重型又稱(chēng)Cooley貧血?；純撼錾鷷r(shí)沒(méi)有癥狀，從3~12個(gè)月開(kāi)始發(fā)病，慢性貧血，顏色蒼白，肝脾大，發(fā)育不良，常有輕度黃疸，癥狀隨年齡增長(cháng)而明顯。由于骨髓代償性增生導致骨骼變大、髓腔增寬，先發(fā)生于掌骨，以后為長(cháng)骨和肋骨； 1 歲后顱骨改變明顯，表現為頭顱變大、額部隆起、顴高、鼻梁塌陷，兩眼距增寬，形成地中海貧血特殊面容?；純航?jīng)常發(fā)生氣管炎和肺炎。當并發(fā)含鐵血黃素沉著(zhù)癥時(shí)，因過(guò)多的鐵沉著(zhù)于心肌和其它臟器如肝、胰腺、腦垂體等而引起該臟器損害的相應癥狀，其中最嚴重的是心力衰竭，它是貧血和鐵沉著(zhù)造成心肌損害的結果，是導致患兒死亡的重要原因之一。本病如不治療，多于5歲前死亡。
實(shí)驗室檢查：外周血象呈小細胞低色素性貧血，紅細胞大小不等，中央淺染區擴大，出現異形、靶形、碎片紅細胞和有核紅細胞、點(diǎn)彩紅細胞、嗜多染性紅細胞、豪-周氏小體等；網(wǎng)織紅細胞正?；蛟龈?。骨髓象呈紅細胞系統增生明顯活躍，以中、晚幼紅細胞占多數，成熟紅細胞改變與外周血相同。紅細胞滲透脆性明顯減低。HbF含量明顯增加，多為>0.40，是診斷重型β貧困的重要依據。顱骨x片顯示顱骨內外板變薄，板障變寬，骨皮質(zhì)之間出現垂直短發(fā)樣骨刺。
2.輕型患者無(wú)癥狀或輕度貧血，脾不大或輕度大。病程良好，可以活到老年。本病易被忽容易被忽視，大多數都是在重癥患者家庭調查時(shí)發(fā)現的。
實(shí)驗室檢查:成熟的紅細胞有輕度的變化，紅細胞的滲透比正?；驕p少，血紅蛋白電泳顯示HbA2含量增加(0.035~0.060)是本型的特征。HbF含量正常。
3.中間型多出現幼兒期癥狀，其臨床表現介于輕型和重型之間，中度貧血，脾輕或中度大，有無(wú)黃疸，骨變輕。
實(shí)驗室檢查:外周血象和骨髓象變化重，紅細胞脆性減少，HbF含量約為0.40~0.80，HbA2含量正?；蛟黾?。
(2)α地中海貧血
1.靜止型對患者沒(méi)有癥狀。紅細胞形態(tài)正常，出生時(shí)臍帶血中Hbbart，含量為0.01~0.02，但3個(gè)月后消失。
2.輕型患者無(wú)癥狀。紅細胞形態(tài)有輕度改變，如大小不等、中央淺染、異形等；紅紐胞滲透脆性降低；變性珠蛋白小體陽(yáng)性； HbA2和HbF含量正?；蛏缘??；純耗氀狧b Bart's含量為0.034～0.140，于生后6個(gè)月時(shí)完全消失。
3．中間型 又稱(chēng)血紅蛋白H病。此型臨床表現差異較大，出現貧血的時(shí)間和貧血輕重不一。大多在嬰兒期以后逐漸出現貧血、疲乏無(wú)力、肝脾大、輕度黃疽；年齡較大患者可出現類(lèi)似重型β地貧的特殊面容。合并呼吸道感染或服用氧化性藥物、抗瘧疾藥物等可誘發(fā)急性溶血，加重貧血，發(fā)生溶血危象。
實(shí)驗室檢查:外周血象和骨髓象的變化類(lèi)似于重型β地貧的紅細胞滲透脆性減少的變性珠蛋白小體陽(yáng)性HbA2和HbF含量正常。出生時(shí)血液含量約為0.25Hb，Barts和少量HbH，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，HbH取代Hbbarts，其含量約為0.024~0.44。包含體生成試驗陽(yáng)性。
4.重型又稱(chēng)Hbtbarts，胎兒水腫綜合征。胎兒經(jīng)常在30~40周內流產(chǎn)、死胎或分娩后30分鐘內死亡，胎兒嚴重貧血、黃疸、浮腫、肝脾腫大、腹水、胸水。胎盤(pán)又大又脆。
實(shí)驗室檢查:外周血成熟紅細胞形態(tài)發(fā)生重型β地貧等變化，核紅細胞和網(wǎng)絡(luò )編織紅細胞明顯增加。血紅蛋白中幾乎都是Hb，Hb，HbA2，HbF。
診斷與鑒別診斷
根據臨床特點(diǎn)和實(shí)驗室檢查，結合陽(yáng)性家族史，一般可以進(jìn)行診斷。有條件時(shí)，可以進(jìn)行基因診斷。本病須與下列疾病鑒別。
1．缺鐵性貧血 輕型地中海貧血的臨床表現和紅細胞的形態(tài)改變與缺鐵性貧血有相似之處，故易被誤診。但缺鐵性貧血常有缺鐵誘因，血清鐵蛋白含量減少，骨髓外鐵粒幼紅細胞減少，紅細胞游離原葉琳升高，鐵劑治療有效等資金鑒別。
2.傳染性肝炎貧血較輕，傳染性肝炎或肝硬化伴有肝脾腫大、黃疸，少數病例也有肝功能損害，容易誤診為黃疸型肝炎或肝硬化。但是，通過(guò)病史詢(xún)問(wèn)、家庭調查、紅細胞形態(tài)觀(guān)察、血紅蛋白電泳檢查可以識別。
治療
輕療。中間型和重型地貧應采取下列一種或數種方法給予治療。
1.一般治療 注意休息和營(yíng)養，積極預防感染。適當補充葉酸和維生素E。
2.輸血和去鐵治療 此法在目前仍是重要治療方法之一。
紅細胞輸注少量輸注法只適用于中型α和β地貧，不主張用于重型β地貧。重β地貧早期應給予中、高輸血，使患兒生長(cháng)發(fā)育接近正常，防止骨病變。其方法是反復輸注濃縮紅細胞，使患兒血紅蛋白含量達到120~150g/L，然后每2~4周輸注濃縮紅細胞10~15ml/kg，使血紅蛋白含量維持在90~105g/L以上。但是，本法容易引起鐵血黃素沉著(zhù)癥，應同時(shí)給予鐵鰲合劑治療。
3.鐵鰲合劑常用于鐵胺(deferoxamine)，可以增加鐵從尿和糞便中排出，但不能阻止腸胃對鐵的吸收。通常規則輸注紅細胞，1年或10~20分鐘后進(jìn)行鐵負荷評價(jià)，如果有鐵超負荷(例如2000μg/L)，則開(kāi)始使用鐵鰲合劑。去鐵胺每天25~50mg/kg，每晚連續1次皮下注射12小時(shí)，或者加入等滲透葡萄糖液滴8~12小時(shí)，每周5~7天，長(cháng)期應用?；蛘呒尤爰t細胞懸液緩慢輸注。去鐵胺的副作用不大，偶爾會(huì )發(fā)生過(guò)敏反應，長(cháng)期使角偶爾發(fā)生白內障和長(cháng)骨發(fā)育障礙，劑量過(guò)大會(huì )導致視力和聽(tīng)覺(jué)減退。維生素c和鰲合劑的聯(lián)合應用可以加強鐵胺從尿中排出鐵的作用，劑量為200rng/天。阿膠是我國傳統的補血處方，乳酸亞鐵是很好的二價(jià)補鐵制劑，市場(chǎng)上很多補血產(chǎn)品都是單獨作為處方使用的。鐵邊緣片將乳酸亞鐵、阿膠和蛋白鋅作為效果成分，補充鐵、生血和營(yíng)養三效合一，可以更好地預防和改善貧血，提高人體免疫力。
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